股票杠杆哪个平台好用一点但肿瘤往往通过多种途径抑制或逃避免疫攻击

肿瘤免疫逃逸是肿瘤的重要特性，阐明肿瘤免疫逃逸的机制对于推动癌症治疗的发展具有重要意义。虽然 T 细胞和 NK 细胞在免疫监视中发挥关键作用，能够识别并清除恶性细胞，但肿瘤往往通过多种途径抑制或逃避免疫攻击。尽管已有多种促进肿瘤免疫逃逸的机制被发现【1】, 但对调控这一过程的转录程序仍然知之甚少。深入理解这一过程对于肿瘤细胞逃避 T 细胞和 NK 细胞介导的免疫杀伤的作用，有助于揭示肿瘤与免疫系统相互作用的基本规律，也为开发新的免疫治疗策略提供重要理论基础。

近日，清华大学基础医学院潘登团队及北京大学定量生物中心曾泽贤团队在Cancer Research在线发表了题为：ZNF296 Drives Immune Evasion in Epithelial Cancers by Repressing Immune Stimulatory Genes的研究。研究通过全基因组CRISPR激活筛选鉴定发现转录因子ZNF296是驱动免疫逃逸的重要调控因子。阐述了胚胎干细胞中高表达的分子ZNF296在肿瘤免疫逃逸中的作用及分子机制，并揭示其在免疫逃逸与上皮-间质细胞状态调控中的双重作用。

团队利用肿瘤细胞 -NK 细胞共培养的全基因组 CRISPRa 筛选鉴定出上皮肿瘤中高表达的转录因子 ZNF296 是肿瘤细胞抵抗 NK 细胞杀伤的关键分子。功能学实验证明 ZNF296 是介导肿瘤细胞对 NK 细胞和细胞毒性 T 细胞（ CTL ）免疫抵抗的关键驱动因子。在体内小鼠肿瘤模型中，抑制 ZNF296 显著抑制肿瘤增殖及转移，增强 NK 细胞和 T 细胞介导的抗肿瘤免疫，并促进免疫细胞向肿瘤微环境的浸润。

在机制上， ZNF296 通过抑制干扰素刺激基因及多种对 NK 细胞和 T 细胞介导的细胞毒性至关重要的免疫激活性配体（如 FAS ， ICAM1 ， CD58 ）的转录表达，从而促进肿瘤免疫逃逸。值得注意的是， ZNF296 还能同时抑制间质型基因表达程序，揭示其在免疫逃逸与上皮 - 间质细胞状态调控中的双重作用。在分子层面上， ZNF296 可直接与 NuRD （ Nucleosome Remodeling and Deacetylase Complex ）染色质重塑及去乙酰化复合物相互作用，并将其招募至靶基因启动子区域以抑制相应基因表达。

在治疗策略上，研究团队使用针对 NuRD 核心组分 HDAC1 抑制剂罗米地辛（ Romidepsin ）处理肿瘤细胞。研究发现，仅需低剂量的罗米地辛即可使 ZNF296 高表达的肿瘤细胞对 NK 细胞和 T 细胞的杀伤作用更加敏感，提示 ZNF296 可能作为肿瘤对 HDAC 抑制剂药物敏感性的潜在分子标志物。

清华大学基础医学院已出站博士后王鹤飞，博士生赵方廷为该论文共同第一作者。清华大学基础医学院，分子肿瘤学全国重点实验室研究员潘登及北京大学定量生物学中心曾泽贤为本文的共同通讯作者。

原文链接：https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-25-0153

制版人：十一

参考文献

1. A. Kalbasi, A. Ribas, Tumour -intrinsic resistance to immune checkpoint blockade.Nat Rev Immunol20, 25–39 (2019).

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